O mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia hematológica maligna, caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos anormais na medula óssea, levando à produção monoclonal de imunoglobulinas disfuncionais (proteína M). Representa cerca de 10% a 15% das neoplasias hematológicas e aproximadamente de 1% a 2% de todas as neoplasias malignas.
Sua apresentação clínica é heterogênea e frequentemente subdiagnosticada em fases iniciais, devido à natureza insidiosa dos sintomas. O MM é precedido, na maioria dos casos, por um estágio assintomático denominado gamopatia monoclonal de significado indeterminado (MGUS), que pode evoluir para mieloma assintomático (smoldering myeloma) antes de se tornar clinicamente ativo.
O diagnóstico precoce e o tratamento adequado são cruciais para melhorar o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes, tornando o conhecimento dessa condição fundamental para médicos e residentes em formação.
Mieloma múltiplo: o que médicos e residentes precisam saber
O entendimento clínico do Mieloma Múltiplo exige uma abordagem multidisciplinar, com integração entre dados clínicos, laboratoriais, radiológicos e moleculares. Médicos e residentes devem reconhecer que o MM não é uma entidade única, mas sim uma doença com grande variabilidade biológica e clínica. Em sua forma sintomática, é considerado uma emergência médica em alguns contextos, como na presença de hipercalcemia grave, insuficiência renal aguda, anemia significativa ou lesões ósseas líticas extensas.
É essencial compreender os critérios diagnósticos atualizados pela International Myeloma Working Group (IMWG), que ampliaram a definição de mieloma ativo ao incluir biomarcadores de alto risco de progressão. Além disso, a estratificação de risco citogenético por FISH e a avaliação da resposta terapêutica baseada nos critérios do IMWG são pilares da prática clínica contemporânea.
O residente deve estar familiarizado com as principais modalidades terapêuticas, desde quimioterapia e imunomoduladores até transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas e terapias alvo-moleculares emergentes, como anticorpos monoclonais anti-CD38 e inibidores de proteassoma.
Fisiopatologia explicada de forma simples e direta
O mieloma múltiplo tem origem na transformação maligna de um plasmócito, célula terminal da linhagem B, responsável pela produção de anticorpos. A transformação ocorre por mutações somáticas acumulativas em genes relacionados à sobrevivência celular, como os da via RAS, NF-κB e MYC, além de aberrações cromossômicas como translocações envolvendo o cromossomo 14q32 (local do gene IGH) e deleções em 17p13 (TP53).
O microambiente medular exerce papel central na patogênese, ao fornecer sinais pró-sobrevivência e pró-proliferação através de citocinas como IL-6, TNF-α e VEGF. A produção desregulada da proteína monoclonal, geralmente IgG ou IgA, e/ou cadeias leves livres (kappa ou lambda), contribui para a lesão orgânica por acúmulo em tecidos, como ocorre na nefropatia associada a cilindros (cast nephropathy).
A supressão da hematopoiese normal decorre da infiltração medular pelos plasmócitos neoplásicos, causando anemia e imunossupressão. A destruição óssea é mediada pelo desequilíbrio entre osteoclastos hiperativos e osteoblastos inibidos, resultando em lesões líticas dolorosas e risco aumentado de fraturas. A hipercalcemia, consequência da reabsorção óssea, e a insuficiência renal, multifatorial, são complicações clínicas frequentes.
A fisiopatologia do MM, portanto, envolve interações complexas entre a célula tumoral e o estroma medular, resultando em uma síndrome clínica multissistêmica.
Mieloma múltiplo: como identificar os sintomas precocemente?
As manifestações clínicas do mieloma múltiplo são, em geral, insidiosas, com início lento e progressivo. A doença acomete predominantemente o sistema hematológico, os ossos e os rins, e seus sintomas muitas vezes passam despercebidos nas fases iniciais.
Lesões esqueléticas
Um dos principais locais afetados são os múltiplos focos de medula óssea ativa, como costelas, vértebras, esternos, calota craniana e clavículas. Nestes sítios, a infiltração por plasmócitos malignos gera dor óssea contínua, lesões líticas visíveis em exames de imagem e fraturas patológicas — especialmente na coluna torácica, sendo responsáveis por redução da estatura e limitação funcional importante.
A dor costuma ser intermitente, exacerbada por movimentos, particularmente na região lombar, e refratária ao uso de anti-inflamatórios não esteroidais. Lesões ósseas visíveis à radiografia aparecem como áreas arredondadas, insufladas ("punched out"), sendo as lesões cranianas em aspecto "em sal e pimenta" sugestivas, embora não patognomônicas.
A coluna vertebral pode apresentar formações tumorais globulares, rarefação óssea intercalada e desaparecimento de discos intervertebrais, com relativa preservação dos pedículos. Essa característica diferencia as lesões do mieloma múltiplo das metástases carcinomatosas, que tendem a acometer os pedículos e causam dor contínua com piora noturna.
Métodos como tomografia, ressonância magnética e PET-CT são úteis para avaliação mais sensível das lesões, enquanto a cintilografia óssea geralmente é ineficaz, pois depende de atividade osteoblástica — inibida no mieloma.
Alteração hematológicas
Do ponto de vista hematológico, a infiltração da medula óssea causa anemia por substituição do tecido hematopoiético e inibição da eritropoiese. Além disso, há o fenômeno de Rouleaux, em que hemácias aparecem empilhadas nos esfregaços sanguíneos, refletindo a hiperviscosidade induzida pelas proteínas monoclonais.
Essas imunoglobulinas são produzidas em excesso de forma monoclonal, geralmente do tipo IgG ou IgA, e causam hipergamaglobulinemia monoclonal, visível como um pico monoclonal na eletroforese de proteínas séricas (componente M). Paralelamente, há redução das imunoglobulinas policlonais normais, caracterizando a hipogamaglobulinemia funcional — condição que predispõe o paciente a infecções recorrentes.
As infecções são causa frequente de morbidade e mortalidade, sendo os germes encapsulados mais comuns nas fases iniciais e, em fases avançadas ou sob tratamento imunossupressor, predominando infecções por Staphylococcus aureus e bacilos Gram-negativos. A disfunção imunológica é ampla, afetando tanto a imunidade humoral quanto celular, com redução de linfócitos T CD4+, opsonização deficiente e comprometimento da função neutrofílica.
Outro aspecto importante da doença é a síndrome de hiperviscosidade, causada pela alta concentração de proteínas monoclonais que aumentam a viscosidade do sangue. Clinicamente, a síndrome se manifesta com cefaleia, fadiga, distúrbios visuais, zumbidos, epistaxe, hemorragias retinianas e, em casos mais graves, papiledema, ataxia e risco de eventos trombóticos. Esses sintomas costumam surgir com viscosidade acima de 4, sendo que valores acima de 8 são considerados críticos, exigindo tratamento urgente com plasmaférese.
Alterações renais
A eliminação urinária de proteínas monoclonais ocorre em cerca de 80% dos casos, especialmente cadeias leves livres conhecidas como proteínas de Bence Jones. Essas cadeias leves, ao se acumularem nos túbulos renais, provocam lesão tubular direta e formação de cilindros, desencadeando a chamada "nefropatia por cilindros" ou “rim do mieloma”, que pode levar à insuficiência renal aguda ou crônica. Em fases avançadas, essa lesão pode se tornar irreversível.
A hipercalcemia, frequentemente presente devido à reabsorção óssea excessiva, contribui para a nefropatia ao causar vasoconstrição renal, desidratação, e precipitação de cálcio nos túbulos (nefrocalcinose). A crise hipercalcêmica manifesta-se com poliúria, vômitos, confusão mental e, nos casos mais graves, coma. A desidratação agrava o quadro e pode precipitar a insuficiência renal aguda.
Outro mecanismo de lesão renal é a síndrome de Fanconi, decorrente da disfunção tubular proximal, caracterizada por acidose tubular tipo II, glicosúria, aminoacidúria, hipofosfatemia e hipouricemia.
A amiloidose AL, presente em até 10% dos pacientes, resulta da deposição de cadeias leves em forma de fibrilas amiloides, especialmente nos glomérulos, provocando síndrome nefrótica e podendo ser identificada pela presença de macroalbuminúria. A hiperuricemia também é comum e deve ser monitorada, principalmente após o início da quimioterapia, devido ao risco de síndrome de lise tumoral.
Alterações neurológicas
Do ponto de vista neurológico, o mieloma múltiplo pode levar a compressão medular geralmente causada por fraturas vertebrais patológicas ou formações tumorais epidurais. Os sinais clínicos incluem dor radicular, perda de força ou sensibilidade, disfunção esfincteriana e, nos casos mais graves, paraplegia.
A crise hipercalcêmica, além de afetar a função renal, é também a principal causa de alteração do estado mental nesses pacientes. A polineuropatia periférica, apesar de rara, pode ocorrer secundariamente à amiloidose AL ou estar associada à síndrome POEMS, e também pode ser desencadeada pelo uso de drogas neurotóxicas como a talidomida e o bortezomibe.
Plasmocitoma solitário
Por fim, o plasmocitoma solitário representa uma apresentação localizada do mieloma, caracterizado por uma única lesão óssea constituída por plasmócitos monoclonais. Diferencia-se das lesões "pontilhadas" típicas do mieloma múltiplo por ter aparência mais cística, de maior volume e bordas irregulares.
Embora possa ser tratado com sucesso por cirurgia ou radioterapia, muitos pacientes evoluem com mieloma múltiplo sistêmico ao longo do tempo, o que torna essencial a investigação de outras áreas da medula óssea para exclusão da doença disseminada.
Diagnóstico de mieloma múltiplo: exames essenciais e critérios clínicos
O diagnóstico do mieloma múltiplo exige uma abordagem multifacetada, que integra dados clínicos, laboratoriais, de imagem e anatomopatológicos. De acordo com os critérios estabelecidos pelo International Myeloma Working Group, o diagnóstico é confirmado quando há a presença de pelo menos 10% de plasmócitos clonais na medula óssea. Além disso, a identificação de um plasmocitoma comprovado por biópsia, associado a evidência de dano orgânico relacionado à proliferação da célula tumoral também é suficiente para a confirmação diagnóstica.
Veja Também:
- Oncologia: o que é, residência médica e mercado de trabalho
- Radioterapia: residência médica, mercado de trabalho e remuneração
- Residência Médica na Paraíba: Quais as vagas e cronogramas dos editais?
Esse dano é tradicionalmente representado pelos critérios da síndrome CRAB — hipercalcemia, insuficiência renal, anemia e lesões ósseas líticas — considerados marcadores de mieloma sintomático e indicativos de início do tratamento. Entretanto, mesmo na ausência desses critérios clássicos, o mieloma múltiplo pode ser diagnosticado caso estejam presentes biomarcadores específicos de malignidade que indicam doença ativa.
Esses biomarcadores, também definidos pela IMWG, incluem três achados:
- Uma infiltração medular com mais de 60% de plasmócitos clonais;
- Uma razão anormal entre as cadeias leves livres séricas envolvida e não envolvida superior a 100; ou
- A presença de mais de uma lesão focal medular com diâmetro igual ou superior a 5 mm identificada por ressonância magnética.
Esses critérios refletem um risco elevado de progressão iminente e justificam o início do tratamento mesmo antes da manifestação de lesão orgânica evidente.
Exames laboratoriais
A investigação laboratorial é uma etapa fundamental no diagnóstico e deve incluir exames de rotina e específicos. A eletroforese de proteínas séricas, acompanhada da imunofixação, permite identificar o componente monoclonal (proteína M), que está presente na maioria dos casos.
A dosagem das cadeias leves livres séricas complementa essa análise, sendo particularmente útil nos casos de mieloma de cadeias leves, em que não há pico monoclonal evidente na eletroforese. A pesquisa de proteinúria de Bence-Jones, realizada por eletroforese e imunofixação da urina de 24 horas, também contribui para a detecção de produção monoclonal urinária.
Além disso, o hemograma completo pode revelar anemia normocítica e normocrômica, enquanto a dosagem da creatinina e do cálcio sérico permite a identificação precoce de insuficiência renal e hipercalcemia, respectivamente. A albumina, usada em conjunto com a beta-2-microglobulina, contribui para a estratificação prognóstica segundo o International Staging System (ISS).
Avaliação da medula óssea
A avaliação da medula óssea é imprescindível e deve ser feita por meio de mielograma e biópsia óssea, ambos com análise por imuno-histoquímica para confirmação da clonalidade dos plasmócitos. Essa avaliação não apenas estabelece o diagnóstico como também permite a quantificação da infiltração medular, essencial para a aplicação dos critérios diagnósticos.
Do ponto de vista prognóstico, a análise citogenética por hibridização fluorescente in situ (FISH) é de extrema importância. Esse exame identifica alterações genéticas associadas ao risco elevado de progressão e pior prognóstico, como a deleção do braço curto do cromossomo 17 [del(17p)], a translocação entre os cromossomos 4 e 14 [t(4;14)] e entre os cromossomos 14 e 16 [t(14;16)].
Esses achados orientam não apenas a estratificação de risco, mas também influenciam a escolha do tratamento e o acompanhamento do paciente.
Exames de imagem
Por fim, a avaliação por imagem é crucial para a detecção de lesões ósseas líticas, plasmocitomas extramedulares e infiltrações difusas. As radiografias convencionais do esqueleto, embora ainda utilizadas, têm sensibilidade limitada. Métodos mais sensíveis e atualmente recomendados incluem a tomografia por emissão de pósitrons com tomografia computadorizada (PET-CT) e a ressonância magnética de corpo inteiro, capazes de detectar tanto lesões focais quanto padrões de infiltração óssea precoce.
Portanto, o diagnóstico do mieloma múltiplo requer uma avaliação abrangente e criteriosa, que permita identificar a doença não apenas em sua fase sintomática clássica, mas também em estágios iniciais com alto risco de progressão, possibilitando intervenções terapêuticas precoces e mais eficazes.
Tratamento: o que o residente precisa saber?
O tratamento do mieloma múltiplo é complexo, dinâmico e altamente individualizado, exigindo que o residente compreenda não apenas os protocolos terapêuticos, mas também os fundamentos clínicos e biológicos que orientam a tomada de decisão. A escolha do regime terapêutico é baseada em uma avaliação ampla que inclui a idade do paciente, o estado funcional (performance status), a presença e gravidade de comorbidades, bem como a estratificação de risco citogenético identificada por FISH.
A meta principal do tratamento é alcançar a maior profundidade de resposta possível — idealmente uma resposta completa, com negativação da doença mínima residual (MRD). Dessa maneira, se associa a melhor sobrevida livre de progressão e sobrevida global prolongada.
Pacientes elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco
Para pacientes considerados elegíveis ao transplante autólogo de células-tronco hematopoéticas (geralmente aqueles com menos de 70 anos e sem comorbidades significativas), o tratamento inicial consiste em uma fase de indução com esquemas terapêuticos que combinam três classes principais de fármacos: inibidores de proteassoma, como o bortezomibe; agentes imunomoduladores, como a lenalidomida ou a talidomida; e corticosteroides, como a dexametasona.
Após essa fase de indução, realiza-se a coleta das células-tronco hematopoéticas periféricas, seguida pelo transplante propriamente dito, e, posteriormente, manutenção com lenalidomida, com o objetivo de manter a resposta obtida e retardar a recidiva da doença.
Pacientes inelegíveis ao transplante autólogo de células-tronco
Já em pacientes considerados inelegíveis ao transplante — muitas vezes devido à idade avançada, fragilidade clínica ou presença de comorbidades significativas — o tratamento segue com esquemas contínuos adaptados à tolerância do paciente.
Nesses casos, utilizam-se combinações em duplo ou triplo esquema, muitas vezes incluindo o anticorpo monoclonal daratumumab, que tem como alvo o antígeno CD38 expresso nas células plasmáticas. A adição do daratumumab aos regimes padrão tem demonstrado ganhos expressivos em termos de resposta clínica e sobrevida, representando um avanço importante no manejo da doença, especialmente em populações mais vulneráveis.
Manejo das complicações
Além do controle da doença em si, o residente deve estar capacitado para o manejo eficaz das diversas complicações associadas ao mieloma múltiplo. A hipercalcemia, por exemplo, deve ser tratada com hidratação vigorosa, uso de bisfosfonatos (como ácido zoledrônico) e, eventualmente, calcitonina.
A insuficiência renal, que pode ter múltiplas causas no contexto do mieloma, requer identificação da etiologia, como a nefropatia por cilindros de cadeias leves, ajustes de dose dos medicamentos nefrotóxicos e, em alguns casos, medidas de suporte dialítico. As infecções recorrentes, especialmente em pacientes com imunodeficiência humoral grave, podem exigir antibioticoterapia precoce, vacinação adequada e, em situações selecionadas, administração profilática de imunoglobulina endovenosa.
A dor óssea, comum e debilitante, deve ser abordada com esquemas analgésicos escalonados, radioterapia localizada para lesões dolorosas e, em casos de fraturas vertebrais, procedimentos intervencionistas como a vertebroplastia. O acompanhamento da resposta terapêutica requer vigilância contínua por meio do monitoramento dos níveis de proteína monoclonal no soro e na urina, das cadeias leves livres séricas e, quando indicado, de exames de imagem para avaliação de novas lesões ou progressão óssea.
A avaliação da doença mínima residual, realizada por citometria de fluxo de alta sensibilidade ou sequenciamento genético, vem ganhando espaço como ferramenta prognóstica importante, principalmente em centros especializados.
Efeitos adversos
É imprescindível que o residente esteja atento aos principais efeitos adversos dos agentes utilizados. Entre eles, destacam-se a neuropatia periférica induzida por bortezomibe e talidomida, que pode limitar a continuidade do tratamento. Além das citopenias, como neutropenia e trombocitopenia, que aumentam o risco de infecções e sangramentos.
Também podem ser vistos eventos tromboembólicos, especialmente em pacientes em uso de imunomoduladores, o que torna necessária a profilaxia com anticoagulantes ou aspirina, conforme o risco individual.
Para mais, o acompanhamento deve considerar o suporte emocional e psicossocial do paciente, bem como a introdução precoce de cuidados paliativos nos casos avançados ou refratários, com foco na qualidade de vida e controle de sintomas.
Aprenda com especialistas: faça o extensivo Eu Médico Residente
A prova de residência médica exige do candidato não apenas conhecimento teórico, mas também a capacidade de interpretar e resolver questões de forma estratégica. Para garantir a sua aprovação na residência médica, não basta apenas estudar – é preciso um método eficiente e direcionado.
No Eu Médico Residente, oferecemos exatamente isso! Extensivos que estão numa plataforma de métricas, integrada com inteligência artificial, monta simulados e revisões personalizadas para otimizar seu desempenho. Além disso, nosso MedTrack atua como um mentor virtual, criando um cronograma de estudos ajustado às suas necessidades. Contamos também com um banco de mais de 60 mil questões comentadas, E-books detalhados, resumos, mapas mentais e flashcards.
Leia mais:
- Entenda O Que É Hipertensão Portal, Quais Seus Sintomas, Causas e Possíveis Tratamentos!
- Choque: aprenda o diagnóstico e a condução
- Acidose metabólica: o que causa, sintomas e tratamento
- Câncer Colorretal: Quais os Sintomas, Diagnóstico e Tratamento
- Câncer no esôfago: tipos, sintomas, diagnóstico e tratamento
FONTES:
- Mieloma múltiplo. [S. l.], agosto 2024.
- Harrison's Principles of Internal Medicine. 21. ed. [S. l.: s. n.], 2022.
- Manual do Residente de Clínica Médica . 3. ed. Santana de Parnaíba [SP]: Manole, 2023.